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重要免疫检查点：PD-1及其配体

PD-1及其配体简介

程序性死亡蛋白-1（PD-1/CD279），是重要的免疫检查点，主要表达于活化T细胞上的一种跨膜蛋白质，同时在B细胞，NK细胞和Treg细胞中也有表达，与其两个配体PD-L1和PD-L2的作用而抑制T细胞的活化和细胞因子的产生。PD-L2亲和力为PD-L1的2-6倍，但PD-L1表达范围更广。PD-L1为PD-1最重要的天然配体，I型糖蛋白又称CD274或B7-H1，大多数肿瘤细胞通过表达PD-L1实现免疫逃逸。PD-L2是与PD-1结合的第二个重要配体，也是I型糖蛋白又称CD273或B7-DC，在免疫微环境和免疫治疗中有一定作用。PD-1及其配体的研究，对免疫系统，临床肿瘤检测，新治疗靶点治疗等均有重要意义。

图1.T细胞活化和抑制信号图（源自参考文献）

表1.PD-1及其配体表达细胞

PD-1及其配体结构

PD-1是由268个氨基酸组成大小约为50kDa的I型跨膜受体，是免疫球蛋白CD28家族成员，与另一免疫球蛋白成员毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）的同源性有20%，人PD-1基因定位于染色体2q37.3。PD-1结构主要由3个部分构成，分别为胞外免疫球蛋白可变区IgV，疏水的跨膜区和胞内区。胞内区有2个酪氨酸残基，一个在氮端免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM），另一个为碳端免疫受体酪氨酸转换基序（ITSM）。人PD-L1基因定位于人9p24.2，成熟的PD-L1由220个氨基酸组成大小约30kDa的I型跨膜蛋白，其胞外区有IgV和IgC结构。PD-L1表达于T细胞和胸腺皮层细胞上等，在大部分肿瘤细胞中高表达，但在癌旁组织中低表达。人PD-L2基因也定位人9p24.2，成熟的PD-L2由201个氨基酸构成，其胞外区有IgV和IgC结构，在胸腺髓质内皮细胞和胎盘内皮细胞高表达。

图2.PD-1结构图与PD-L1结合示意图

（源自参考文献）

PD-1及其配体信号通路

PD-1信号主要是尾部区酪氨酸残基的磷酸化，即ITIM和ITSM磷酸化，通过磷酸化的招募和激活去磷酸酶的蛋白酪氨酸磷酸酶2（SHP2），同时SHP2会抑制ZAP-70调节TCR信号和PI3K调节CD28共刺激信号，TCR/CD28的信号降低，会抑制T细胞的活性。PD-1细胞内信号主要由PI3K-Akt-mToR调控，该通路是调节细胞代谢供能，蛋白合成，增殖分化和调亡的经典通路之一。IFN-γ通过MAPK和JAK/STAT信号通路介导诱导PD-L1的表达，此外PD-L1还能与CD80结合，竞争性抑制CD80与配体结合的T细胞激活通路，成为PD-L1抑制T细胞活性的另一机制。PD-L2被特异识别，可激活PD-1/PD-L2通路，激活SHP1或SHP2，抑制ZAP-70磷酸化，阻碍CD30结合，使得Ras-MAPK和PCK等途径减弱，致使NF-κB和AP-1转录因子表达降低。PD-1/PD-L2通路亦可抑制CD28介导PI3K,AKT磷酸化，降低TCR/CD28信号对免疫细胞的活化作用，此外PD-L2可通过与RGMb结合而与BBRN超复合物相互作用，调节MAPK和ERK等信号通路。

图3.PD-1信号通路示意图（源自参考文献）

PD-1及其配体的应用

首先在疾病研发中发现，PD-1缺陷的C57BL/6小鼠会出现狼疮样肾小球肾炎，而PD-1缺陷的BALB/C小鼠中可导致自身免疫性扩张型心肌病。PD-1在HBV感染慢性化的过程研究中，可检测出高病毒载量的患者中，PD-1表达水平较高，阻断PD-1/PD-L1通路后，会得到改善。另在食管癌的研究表明，PD-L2的表达与不良预后相关，PD-L1与PD-L2的表达有不同的时效性，相关配合使用可作为食管癌anti-PD-1疗法临床疗效的检测指标。在抗病毒，炎症相关等相关疾病研究中，PD-1及其配体均有重要意义。

另外在肿瘤微环境（TME）研究应用中，PD-1/PD-L1通路是重要的免疫抑制通道。效应T细胞上表达的的PD-1和肿瘤细胞表达的PD-L1结合，促进T细胞凋亡、无反应性和功能衰竭，从而使肿瘤细胞实现自我保护。阻断PD-1/PD-L1途径的治疗已经成为癌症免疫治疗的焦点。另有研究表明肺癌转移瘤中细胞核内的PD-L1水平比原位瘤更高，若核内PD-L1导致肺癌转移瘤的免疫检查点抑制剂耐药性，清除核内PD-L1的药物可能提高免疫检查点抑制剂的疗效。此外在黑色素瘤中，T淋巴细胞根据PD-L2的表达与自体靶细胞反应，可通过杀伤靶细胞直接参与抗肿瘤免疫，并在TME中释放促炎细胞因子，达到间接参与抗肿瘤免疫，目前有PD-L2在研药物，分离获得的PD-L2交联抗体rHIgM12B，增强树突细胞的激活，抗原呈递活性和免疫调节细胞因子（IL-12）的产生。

表2.PD-1及其配体获批药物简表

产品数据

高纯度

产品Recombinant Human PD-1/PDCD1 (His Tag)，Recombinant Human PD-L1/B7-H1 (His Tag)和Recombinant Human PD-L2/B7-DC (His-Avi Tag)等产品经SDS-PAGE和SEC-HPLC双验证，纯度数据均为95%。

图4.Recombinant Human PD-1/PDCD1 (His Tag)纯度双验证图

图5.Recombinant Human PD-L1/B7-H1 (His Tag)纯度双验证图

图6.Recombinant Human PD-L2/B7-DC (His-Avi Tag)纯度双验证图

高亲和

产品Recombinant Human PD-1/PDCD1 (His Tag)，Recombinant Human PD-L1/B7-H1 (His Tag)和Recombinant Human PD-L2/B7-DC (His-Avi Tag)进行活性验证，ELISA或SPR验证数据如下：

图7：Recombinant Human PD-1/PDCD1 (His Tag)亲和验证图

图8：Recombinant Human PD-L1/B7-H1 (His Tag)亲和验证图

图9：Recombinant Human PD-L2/B7-DC (His-Avi Tag)亲和验证图

YEASEN高活性的Recombinant Human PD-1/PDCD1 (His Tag)，Recombinant Human PD-L1/B7-H1 (His Tag)和Recombinant Human PD-L2/B7-DC (His-Avi Tag)适用于免疫系统，肿瘤研究等领域，以期助力研究工作对机制研究和潜在临床价值的探索。产品在上市前均严格质检，以确保它们将为研究人员带来业界领先的生物活性和批次间的一致性。

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产品名称	货号
Recombinant Human PD-1/PDCD1(His Tag)	93558ES20
Biotinylated Recombinant Human PD-1/PDCD1(His-Avi Tag)	93579ES25
Recombinant Human PD-L1/B7-H1(His Tag)	93559ES20
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Recombinant Human PD-L2/B7-DC(His-Avi Tag)	93560ES20

参考文献

1. Drew M,Pardoll.The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy.[J].Nature reviews. Cancer,2012,12(4):252-64.DOI:10.1038/nrc3239.

2. Yin-Wei D , Tanaka, Yoshimasa, et al. The PD-1/PD-L1 complex resembles the antigen-binding Fv domains of antibodies and T cell receptors. Proc Natl Acad Sci USA. 2008 Feb 26;105(8):3011-6

3. Francisco L M , Sage P T , Sharpe A H . The PD-1 pathway in tolerance and autoimmunity.[J]. Immunological Reviews, 2010, 236(1):219-242.

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